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Research Results 研究成果

糖尿病治疗の重篤な副作用に対する特効薬?细胞が持つ酸素浓度センサーを治疗标的に?

2017.06.30
研究成果Life & Health

 九州大学生体防御医学研究所の南嶋洋司特任准教授および庆应义塾大学医学部医化学教室?麻酔学教室の研究グループは、第一叁共株式会社との共同研究を通じて、糖尿病治疗薬メトホルミンの致死的な副作用である乳酸アシドーシスに対して、低酸素状态に対する生体応答反応(低酸素応答)を活性化する薬剤が治疗薬として极めて有効であることを明らかにしました。
 メトホルミンは、世界で最も多く処方されている2型糖尿病の治疗薬ですが、血糖を低下させる作用以外にも癌细胞の増殖抑制?発癌率の低下?寿命の延长などの様々な作用を有することが报告されつつあります。60年以上使用されている古い薬であり薬価が安いことから、今后世界中で内服者数が増加することが予想されます。しかし肾机能が低下した人がメトホルミンを内服すると、致死率が约50%と极めて高い『メトホルミン関连乳酸アシドーシス(惭础尝础)』が副作用として発症してしまうことが问题でした。
 本论文では、酸素浓度センサー分子であるプロリン水酸化酵素笔贬顿の酵素活性を抑制する薬剤(笔贬顿阻害剤)によって乳酸からのブドウ糖の合成(糖新生)に関与する遗伝子群の発现が上昇し、血中乳酸の肝臓や肾臓への取り込みが亢进することによって乳酸アシドーシスを発症したマウスの生存率を剧的に改善できることを明らかにしました。このことはこれまで対症疗法しか治疗法がなかった乳酸アシドーシスに対して笔贬顿阻害剤が特効薬となり得る可能性を示しました。
 本研究成果は、2017年6月12日に米国科学雑誌「Molecular and Cellular Biology」のオンライン版に掲載されました。http://dx.doi.org/10.1128/MCB.00248-17

参考図A:アデニン含有食を给饵して肾机能が低下したマウスにメトホルミンを内服(■)させると、溶媒のみを内服させたマウス(△)と比较して血中乳酸値が有意に上昇し、メトホルミン関连乳酸アシドーシス(惭础尝础)が発症する。
参考図B:惭础尝础を発症したマウスに溶媒のみあるいは笔贬顿阻害剤を単回経口投与する。
参考図C:笔贬顿阻害剤で治疗したマウス(赤)は、溶媒のみ投与したマウス(青)と比较して生存率が剧的に改善した。

研究者からひとこと

全世界で1亿2千万人以上が服用しているメトホルミンは优れた糖尿病治疗薬ですが、発症频度は低いながらもひとたび発症すると致死的な乳酸アシドーシスが副作用として知られていました。今回の研究成果により、メトホルミン内服に限らず、致死的乳酸アシドーシスへの确実な救済策が确立されれば、と思います。

论文情报

,Molecular and Cellular Biology,
10.1128/MCB.00248-17

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