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　九州大学生体防御医学研究所の铃木淳史教授らの研究グループは、同大学の大川恭行教授、须山干太教授、前原喜彦教授（现九州中央病院）、小川佳宏教授、熊丸渉讲师、京都大学の长﨑正朗教授、国立国际医疗研究センターの植野和子研究员との共同研究により、ダイレクトリプログラミング※1の手法を用いてヒトの脐帯静脉や末梢血中の血管内皮细胞から高い増殖能と肝细胞?胆管上皮细胞への分化能を有する「诱导肝前駆细胞（颈贬别辫笔颁）」を作製することに成功しました。

　鈴木教授らは、2011年にマウスの皮膚から抽出した線維芽細胞に2つの転写因子※2（Hnf4αとFoxa1、2、3のいずれか1つ）を導入することで、線維芽細胞を肝細胞の性質を有する「誘導肝細胞（iHepC）」へと変化させることに成功しました（Sekiya and Suzuki, Nature, 2011）。そこで次に、同様の手法を用いてヒトiHepCの作製を進めました。しかし、作製されたヒトiHepCは増殖能が低く、大量の細胞を必要とする細胞移植医療※3や創薬研究に応用することは難しいことが判明しました。この問題に対し、鈴木教授らは、増殖できない肝細胞ではなく、高い増殖能と分化能を有する肝前駆細胞をダイレクトリプログラミングの手法によって作り出せないかと考えました。この考えに基づき、本研究において転写因子の組み合わせを再検討した結果、最終的に3つの転写因子（FOXA3、HNF1A、HNF6）をヒトの臍帯静脈や末梢血由来の血管内皮細胞に導入することで、長期培養による安定的な増殖が可能なヒトiHepPCを作製することに成功しました。作製されたヒトiHepPCは、三次元培養下において肝?胆管組織様構造を形成し、それぞれ機能的な肝細胞と胆管上皮細胞へ分化?成熟する能力をもつことも判明しました。また、ヒトiHepPCから分化した肝細胞を致死率の高い急性肝不全※4モデルマウス（生存率2割）の肝臓へ移植したところ、マウス肝臓内でヒト肝実質組織を再構築して機能し、高い救命効果（生存率8割）を発揮することも判明しました。本研究によって開発された方法を用いることで、機能的に成熟した肝細胞や胆管上皮細胞をヒトiHepPCから大量に調達することが可能になると考えられます。将来、肝臓から採取される肝細胞や胆管上皮細胞の代わりにヒトiHepPC由来の肝細胞?胆管上皮細胞を用いることで、重篤な肝疾患患者に対する新しい移植医療の実現や、個人レベルで薬剤の効果や毒性を評価できるシステムの構築が期待されます。

　本研究成果は、2020年10月21日(水)午後6時(日本時間)に英国科学雑誌『Nature Communications』に掲載されました。

研究者からひとこと

今后はヒト颈贬别辫笔颁の医疗応用を実现させるため、より安全で汎用性の高い方法によるヒト颈贬别辫笔颁作製法の开発へと研究を进めていきます。また、ヒト颈贬别辫笔颁の诱导メカニズム解明に向けても研究を展开し、谜の多いダイレクトリプログラミング现象の理解とその技术応用にも取り组みたいと思います。

※1 ダイレクトリプログラミング
ある细胞础の运命を决める遗伝子を别の细胞叠に発现させることで、细胞叠の分化状态を强制的に変更して细胞础の性质を有する细胞へ変化させること。
※2 転写因子
顿狈础に结合して遗伝子の発现を调节するタンパク质であり、标的遗伝子に応じて多様な种类、组み合わせがある。
※3 細胞移植医療
臓器を移植する代わりに细胞を移植することで、机能の低下した臓器の再生?机能回復を促す治疗法を指す。ドナー臓器不足や拒絶反応の问题を解消する方法として、治疗技术の确立が望まれている。
※4 急性肝不全
大量の肝细胞が急激に死灭することで肝臓の机能が着しく低下する疾病であり、剧症肝炎とも呼ばれる。本邦の患者数は年间400人ほどと推定されており、生体部分肝移植などの适切な治疗を行わない场合は高频度に死に至る难治性の疾病である。

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论文情报

タイトル：
著者名：*Inada H., *Udono M., Matsuda-Ito K., Horisawa K., Ohkawa Y., Miura S., Goya T.,Yamamoto J., Nagasaki M., Ueno K., Saitou D., Suyama M., Maehara Y., Kumamaru W.,Ogawa Y., Sekiya S., Suzuki A.
(* Co-first author)
掲載誌：Nature Communications, 2020.
顿翱滨：10.1038/蝉41467-020-19041-锄

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