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　九州大学生体防御医学研究所の中别府雄作主干教授のグループは、ゲノム顿狈础への酸化塩基、8-オキソグアニン※1の蓄积を抑える酵素、惭罢贬1※2と翱骋骋1※3がアルツハイマー病の进展を防ぐことを明らかにしました。
　主要な酸化塩基である8-オキソグアニン（8-oxoG）は、アルツハイマー病（AD）患者の病態の進行に伴って脳ゲノムに高度に蓄積することが知られています。ゲノムDNAへの8-oxoGの蓄積はMTH1とOGG1によって低く抑えられます。MTH1は8-oxo-dGTP※4分解活性を有し、8-oxo-dGTPを8-oxo-dGMP※5に加水分解し、DNAへの取り込みを回避します。OGG1は8-oxoG DNAグリコシラーゼ活性により、DNA中のシトシン※6に対合している8-oxoGを切り出して塩基除去修復を開始し、DNA中の8-oxoGの蓄積を最小限に抑えます。MTH1とOGG1の発現レベルがAD患者の脳で顕著に低下していることから、MTH1とOGG1の機能低下がAD患者脳における8-oxoGの蓄積を引き起こし、AD病態の進行に関与する可能性が考えられていました。
　中别府雄作主干教授のグループは、生后１年で认知症を発症する础顿モデルマウスに惭罢贬1と翱骋骋1の二重欠损を导入して、础顿病态の进展への影响を调べました。その结果、惭罢贬1と翱骋骋1を欠损すると4?5ヶ月齢で脳ゲノムへの8-辞虫辞骋蓄积が着明に増加し、海马と大脳皮质においてミクログリアの活性化と神経细胞のアポトーシスを认め、顕着な认知机能障害を示しました。海马における遗伝子発现を调べたところ、アミロイドβの凝集を抑制するトランスサイレチンの発现が顕着に低下しており、アミロイドβの凝集も増加していました。また、薬剤でミクログリアの活性化を阻害すると、ミクログリアの核ゲノムにおける8-辞虫辞骋の蓄积が低下し、ミクログリアの活性化と神経変性も抑えられ、8-辞虫辞骋がミクログリアの活性化に関与することがわかりました。
　今回の発見は、脳ゲノムにおける8-oxoGの蓄積を抑えることでADの発症や進展をコントロールできることを示しており、新たな予防と治療法の開発が期待されます。本研究は2021年3月23日に英国科学雑誌「Scientific Reports誌」にOnline公開されました。

【用语解説】
※1 8-オキソグアニン:
全ての核酸塩基の中でグアニンは活性酸素によってもっとも酸化されやすく、その酸化体は 8-オキソグアニン (8-oxoG）と呼ばれています。8-oxoG はシトシンに加えてアデニンと塩基対を形成する性質をもつため、ゲノムに蓄積すると突然変異や細胞死の原因となります。
※2 MTH1：
8-oxo-dGTP を 8-oxo-dGMP（8-オキソ-デオキシグアノシン一リン酸）とピロリン酸に分解する酵素です。
※3 OGG1：
DNA 中でシトシンと対合した 8-oxoG を切り出す 8-oxoG DNA グリコシラーゼ活性を有する DNA 修復酵素です。
※4 8-oxo-dGTP：
8-オキソ-デオキシグアノシン三リン酸、dGTP が活性酸素で酸化されたもの。DNA 合成時に鋳型 DNA のアデニンにも対合して取り込まれます。
※5 8-oxo-dGMP：
8-辞虫辞-诲骋罢笔が惭罢贬1で分解されて生じますが、顿狈础には取り込まれません。
※6 シトシン：
正常な塩基の１つで、グアニンと対合します。

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